Первые исторические документальные данные о существовании православной церкви Пресвятой Богородицы на Лысой (Пречистенской) горе, самой высокой в городе, относятся к 1406 году. Заново отстроенная здесь церковь Успения Пресвятой Богородицы дала горе название Успенской.
В середине ХІХ века известный историк и краевед А.Сементовский-Курило писал: «Осмотрев почти все лучшие храмы нашей обширной родины от Черного до Балтийского моря и посетив множество монастырей, мы редко где были поражены внутренней и внешней архитектурой виденных нами храмов настолько, как витебским Успенским собором. В особенности хорош этот храм, когда лучи заходящего солнца, проникнув через огромные окна главного входа и купола, обольют своим золотым блеском иконостас и стены его; нам кажется, что в эти минуты душа молящегося сама как бы просветляется и становится способнее постигать величие Творца Вселенной!»
Кирпичное здание храма и монастыря было заложено в 1743 году. Автор проекта – итальянский зодчий Иосиф Фонтана практически повторил формы известного собора в Риме, только в уменьшенном размере. Строительство было завершено в 1777 году.
Дальнейшая судьба храма оказалась трагической. Во время войны 1812 года в соборе был расположен французский военный госпиталь, внутреннему убранству храма был нанесен серьезный урон. А в сентябре 1936 года Успенский храм был вовсе взорван, а на его месте позже построен цех завода заточных станков.
Возрождение величественного храма началось осенью 1998 года, когда патриарх Алексий II заложил капсулу с памятной грамотой и освятил первый камень на восстановление собора. Строительные работы по возведению храма начались в июне 2000 года.
5 марта 2011 года состоялось освящение нижнего храма Свято-Успенского кафедрального собора в честь Преображения Господня с участием Митрополита Минского и Слуцкого Филарета, Патриаршего Экзарха всея Беларуси. А в эти дни величественный храм будет освящен полностью.
Возрождение собора осуществлено при финансовой поддержке государства. На его строительство из областного бюджета выделено более 36 миллиардов рублей.
В подготовке колокольни собора к торжественному открытию принимал участие главный звонарь Московского Кремля и храма Христа Спасителя Игорь Коновалов. Свято-Успенский кафедральный собор получил в дар десять доставленных из Москвы колоколов, среди которых есть и 300-пудовый. Этот колокол-гигант на сегодняшний день является самым большим в Беларуси. Подаренные колокола установлены в дополнение к десяти колоколам, уже имеющимся на звоннице храма. Таким образом, звонница Свято-Успенского собора состоит из двадцати колоколов. Пока ни один храм в Витебской области такого количества колоколов не имеет. Все колокола отлили московские литейщики на средства российских меценатов.
