Фото: ТАСС"Мы предполагаем, что изменения активности описанных генов способны компенсировать патогенное воздействие мутантных форм белка FUS на клетки нервной системы. Дальнейшее исследование таких компенсаторных механизмов позволит разработать способы запуска собственных ресурсов нейрона при терапии БАС", — рассказала Наталья Нинкина, профессор Института физиологически активных веществ РАН (Черноголовка) и один из авторов исследования.
Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известен как болезнь Лу Герига) — тяжелое неизлечимое заболевание центральной нервной системы, которое приводит к параличу конечностей и атрофии мышц. Замедлить развитие БАС сейчас могут только некоторые химические препараты. Ученые до сих пор не знают точных причин появления этой болезни.
Как правило, больные умирают от отказа легких через 2—5 лет после постановки диагноза. Лишь некоторые пациенты – например, британский астрофизик Стивен Хокинг и его соотечественник, гитарист Джейсон Беккер, смогли избежать подобной судьбы из-за того, что болезнь в их случае резко замедлилась. Ученый сопротивлялся ей на протяжении более полувека, постепенно теряя остатки подвижности, пока не умер в марте 2018 года из-за остановки дыхания.
Нинкина и ее коллеги раскрыли один из возможных механизмов, который мешает этой болезни развиваться. Они изучали то, как меняется жизнедеятельность клеток нервной системы при появлении внутри них мутантных форм белка FUS — одного из главных "пособников" наследственной формы БАС.
Как правило, в здоровых клетках этот белок находится внутри ядра нейронов и почти никогда не покидает его. При развитии бокового амиотрофического склероза FUS начинает просачиваться за его пределы. Это приводит к формированию белковых клубков и массовой гибели нервных клеток, в том числе двигательных нейронов.
Российские ученые проследили за этим процессом, выведя две породы мышей, организм которых производил человеческую версию белка FUS. Его структуру изменили таким образом, что этот белок начинал чаще покидать ядро клетки. В результате в организме лабораторных животных появляется "белковый мусор", что имитирует то, как обычно развивается БАС.
Эти породы различались тем, что в одном случае организм грызунов производил нормальное количество молекул FUS, а в другом случае — относительно небольшое. Наблюдая за жизнью мышей и работой их генов, ученые надеялись понять, как вариации в активности FUS могут влиять на развитие БАС.
Наблюдения неожиданно показали, что мыши с низкой активностью мутантной версии FUS не стали жертвой болезни Стивена Хокинга даже в глубокой старости. При этом их сородичи с другой вариацией этого гена начали терять подвижность уже на четвертом месяце жизни. Это открытие заставило ученых предположить, что в нервных клетках есть механизмы, которые защищают их от малых количеств поврежденных молекул FUS.
Российские нейрофизиологи попытались выяснить, что это за механизмы, сравнив то, как различалась активность генов в клетках спинного мозга и тех, и других грызунов, а также их сородичей без модификаций ДНК. Оказалось, что работа нескольких сотен генов, которые связаны с формированием контактов между клетками, работой двигательных нейронов и многими другими процессами, у трансгенных мышей значительно изменилась.
Это, как объясняют исследователи, говорит о том, что в нервных клетках есть защитные механизмы, которые узнают о появлении мутантных молекул FUS и пытаются их нейтрализовать. Если выяснить, какие именно цепочки генов за это отвечают, то, как надеются ученые, это поможет создать первые лекарства от БАС, которые не дают белковому "мусору" накапливаться в нейронах и защищают их от гибели.
